乙肝药研前瞻,NA不直接靶向cccDNA,衣壳是有吸引

文章来源:成都九州男科医院发布日期:2021-03-29浏览次数:

乙肝病毒的直径只有约45纳米,它很小,属于一种部分双链的DNA病毒。乙肝病毒基因组是由4个重叠的基因表面(S)、核心(S)、聚合酶(P)和X开放阅读框架组成,编码7种病毒蛋白。通过深入认识乙肝病毒(HBV),来了解HBV新药研发的难度。 成都九州医院好,成都好医院

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pre-C / pre-基因组,这是最重要的病毒启动子区域之一,它可以启动mRNA模板转录,以产生核心蛋白和聚合酶,并产生包括5’发夹环或ε的全长前基因组RNA。目前来看,HBV主要被分为8种基因型A-H。基因型,在引起的临床疾病和对药物治疗反应方向,则表现出不同的倾向性。虽然,由于HBV易出错的逆转录酶,有许多独特的基因型和病毒变异,但是,启动子区域在所有HBV变异/基因型中往往高度保守。

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导致以上现象,可能是由于它们需要与宿主关键蛋白相互作用,才能够成功繁殖。乙肝病毒的核心,是有一个含有基因组的衣壳组成。衣壳,也是目前一种具有吸引力的药物靶点,是由同型二聚体核心蛋白(Cp)自组装而成的蛋白壳。具有感染性的粒子包含120 Cp二聚体,并表现出T = 4的二十面体几何形状。Cp二聚体在衣壳对称中,占据2个准等价位置表示为AB和CD;

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其中A链形成12个五聚体,B、C和D链形成30个六聚体。全长Cp由183个氨基酸残基(Cp183)组成,包含两个结构域:组装结构域和c端结构域。Cp149控制衣壳组装过程,而c端结构域对基因组包装、逆转录和细胞内运输都是至关重要的。上述小番健康介绍的所有过程,都可能通过靶向衣壳进行抗病毒,以达到抑制乙肝病毒复制的目的。 内容来自成都九州

目前,一些全球乙肝创新药物主要是围绕上述介绍的衣壳抑制剂开展研发的,衣壳抑制剂与已经获批的核苷(酸)类似物在抑制HBV机制上也是不同的。核苷(酸)类似物,不能直接靶向HBV cccDNA基因组,这也是无法彻底根除HBV感染的主要原因。乙肝病毒的基因组,它以共价闭合环状DNA(cccDNA)的形式存在,cccDNA作为所有HBV mRNA转录本的模板。

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乙肝病毒依然持续存在,在某种程度上,主要是由于其cccDNA稳定的存在。目前口服已获批的核苷类似物(NA)在内药物,可以在乙肝病毒复制过程中靶向病毒,可以有效减少病毒血症,但很少引起乙肝表面抗原丢失(清除),即功能性治愈。还有上面提到的,NAs并不直接靶向cccDNA,NAs一旦停用,可能导致乙肝病毒复发。

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所以,目前科学家正在寻找达到消除(或病毒学的)HBV治愈方法,这就需要靶向和清除HBV cccDNA。上面介绍的衣壳抑制剂是目前比较有吸引力的药物靶点,当然,这些研究药物目前都在进行临床试验,还未确定在慢性乙肝病毒感染治疗中的安全性和有效性。已有许多可以影响HBV衣壳在体外组装的小分子,被科学家鉴定出来。 成都九州男科医院

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在以往小番健康科普中,我们会关注到,这些小分子研究药物,科学家将它们统称为核心蛋白变构调节剂(CpAMs),它的主要原理是通过结合Cp并调节其构象,用来加速组装过程。

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